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La menopausa precoce

La comparsa prima dei 40 anni di un'insufficienza ovarica prematura (POF) è ciò che generalmente definisce la menopausa precoce. Alcuni autori anglosassoni distinguono la menopausa precoce, che si manifesta tra i 40 e i 45 anni, dalla menopausa prematura, prima dei 40 anni di età (POF, premature ovarian failure). L'età della menopausa è fortemente influenzata dai fattori genetici.

La menopausa precoce
© Getty Images

La frequenza della menopausa precoce resta scarsa, infatti interessa in media l'1% delle donne caucasiche e colpisce lo 0,1% delle donne di età inferiore ai 30 anni. Ciò corrisponde, nel 10-30% dei casi, ad amenorree primarie e, nel 4-18% dei casi, ad amenorree secondarie.

Il trattamento delle menopause precoci è d'attualità perché:

1 - I progressi della biologia molecolare permettono una diagnosi genetica sempre più precisa, che deve eventualmente essere seguita da un consulto genetico.

2 - I progressi dell'assistenza medica alla procreazione fanno discutere:

• della crioconservazione ovarica;

• delle possibilità di maturazione follicolare in vitro;

• del ricorso alla donazione di ovociti.

3 - Occorre un'attenta riflessione sulla sostituzione ormonale non solo per quanto riguarda le posologie, le vie di somministrazione e la durata della terapia, ma, più in generale, per alcune delle sue controindicazioni: ciò che può essere considerato come controindicazione della TOS (terapia ormonale sostitutiva) nella donna over 50, va confrontato con i rischi provocati più nello specifico dalla menopausa precoce.

Diagnosi di menopausa precoce

La menopausa precoce è un'insufficienza ovarica prematura (POF) o ipogonadismo ipergonadotropo. Il campanello s'allarme più caratteristico è in genere un'amenorrea primaria o secondaria in una donna di età inferiore ai 40 anni. Alcuni altri segnali possono far pensare a una forte probabilità di POF, le diagnosi precoci e le forme incomplete. Si tratta di disturbi del ciclo (cicli brevi o, al contrario, spaniomenorrea), sterilità (ripetuti aborti spontanei), infecondità...

Contrariamente alle menopause chirurgiche, le manifestazioni funzionali sono spesso meno marcate. I segni clinici di ipoestrogenia possono essere discreti: sintomi vasomotrici, disturbi genito-urinari, assenza di muco. I dosaggi di FSH e di LH arrivano a oltre 30 UI/l (dosaggi da ripetere tenendo conto delle fluttuazioni e della necessità di eliminare un dosaggio effettuato durante i picchi ovulatori). Un tasso di estradiolo inferiore a 30 pg/ml conferma la diagnosi e, in tal caso, il test del progesterone non si rende necessario.

L'ecografia pelvica è invece necessaria, e deve fornire informazioni precise sulla dimensione delle ovaie e sulla presenza di follicoli (numero e dimensioni).

Diagnosi eziologica della menopausa precoce

Oltre alle cause evidenti, la diagnosi eziologica si fonda su una visita che comporta:

• un colloquio dettagliato sugli antecedenti personali e familiari;

• la definizione dell'albero genealogico;

• il cariotipo e gli studi genetici alla ricerca di mutazioni;

• l'ecografia: dimensioni, vascolarizzazione e numero dei follicoli;

• un esame generale alla ricerca di una malattia autoimmune o di una malattia metabolica;

• un'eventuale celioscopia con biopsia ovarica.

Non è necessaria tranne che nei casi in cui l'ecografia abbia rivelato la presenza di ovaie di dimensioni normali con sviluppo follicolare in fase iniziale. Può essere proposto un esame istologico o addirittura, nell'ambito della ricerca, un'analisi dell'enzimologia delle ovaie.

Le cause della menopausa precoce

Le cause evidenti di menopausa precoce sono spesso iatrogene
Cause chirurgiche o farmacologiche (chemioterapia con agenti alchilanti: chlorambucil, busulfan, ciclofosfamide), e radioterapia. La tossicità della chemioterapia e della radioterapia è molto più importante quanto più avanzata è l'età della paziente. Tuttavia, i tumori nelle bambine espongono, in seguito a radioterapia e/o chemioterapia, a un rischio più elevato di POF, infatti 1 ragazza su 6 curata per un cancro in età infantile manifesterà una POF. È quindi importante informare di questo rischio le giovani curate per un tumore durante l'infanzia e consigliare loro di avviare relativamente presto una gravidanza.

L'isterectomia totale con conservazione annessiale è talvolta responsabile delle menopause precoci, se la vascolarizzazione annessiale era di origine uterina predominante. Vanno citati anche i rischi di POF provocati dall'embolizzazione dei fibromi.

Le cause cromosomiche di menopausa precoce

Le anomalie possono interessare i gonosomi:

  • il cromosoma X, la disgenesia gonadica è responsabile del 50% dei casi di amenorrea primaria
  • l'assenza di un cromosoma X (formula 45,X0 o sindrome di Turner) è tipica, ma sono possibili altre formule: 47,XXX; mosaico XX/X0, X bicentrico
  • le anomalie a mosaico: il rilevamento di un cromosoma Y imporrà la gonadectomia per evitare il gonadoblastoma
  • X fragile. Le donne portatrici della permutazione dell'X fragile presentano spesso una menopausa che si manifesta più precocemente, infatti il 30% tra queste andrebbe in menopausa prima dei 40 anni di età. Tale permutazione dell'X fragile riguarderebbe dal 2 al 12% delle POF a cariotipo normale. In questo caso il consulto genetico è fondamentale
  • microdelezioni del cromosoma X (Xq13-Xq26): il più delle volte, si tratta di casi sporadici, anche se sono stati descritti casi familiari.

Le anomalie possono anche interessare gli autosomi:
Cromosomi non sessuali con interessamento dei cromosomi 2, 3 e 11. Sono state descritte diverse sindromi (blefarofimosi, galattosemia, deficit degli enzimi della steroidogenesi, alterazione del recettore dell'FSH), che verranno trattate nel paragrafo relativo alle cause genetiche. La sindrome di Lundberg o polineuropatia oligofrenia è una malattia autosomica recessiva che associa solitamente un nanismo a un ritardo mentale e a una conduzione nervosa anormale.

Le cause genetiche della menopausa precoce
Sono numerosi i geni responsabili dell'acquisizione del patrimonio follicolare e del mantenimento della riserva ovarica, pertanto ci limiteremo a citare qualche esempio: Geni della differenziazione follicolare: Migrazione e mantenimento delle cellule germinali: c-kit, DAZL, Meiosi: Spo 11; DMC1; MSH4; MSH5, Maturazione follicolare: c-kit, GDF9, connessina 37; Crescita follicolare o apoptosi: bax, Bcl2, Altri geni: FOXL2.

I geni candidati vengono definiti in base ai risultati dell'ecografia e della biopsia delle ovaie:

• In assenza di follicoli, si fa riferimento a geni che interferiscono nella migrazione, nel mantenimento e nella meiosi delle cellule germinali.

• In caso di maturazione follicolare parziale, i geni responsabili dell'apoptosi e della maturazione follicolare possono essere responsabili della POF. Questo aspetto merita di essere trattato nel dettaglio perché la presenza di follicoli all'ecografia spinge a effettuare delle ricerche per tentare di fare emergere delle anomalie del cromosoma X: ricerca di microdelezioni della regione Xq26.Xq28, di traslocazioni reciproche Xq21 e di autosomi 15 Mb: 8 geni diversi sono coinvolti nella genesi della POF. Sono stati descritti casi familiari di mutazioni del recettore dell'FSH, il cui gene è situato sul cromosoma 2p (Meduri G, 2003). Le mutazioni su 3q23 sono responsabili della sindrome BPES: sindrome blefarofimosi ptosi-epicanto-inverso.

Gli studi genetici sono oggetto di ricerca e, tenuto conto dei progressi costanti, di fronte a un caso clinico particolare, è possibile mettersi in contatto con alcune équipe per migliorare la pertinenza diagnostica (ad esempio: Equipe di R. Frydman a Clamart, Equipe di P. Touraine e M. Misrahi all'ospedale Necker INSERM UT84 di Parigi, Equipe di Patricia Barbarino-monnier a Nancy).

Le cause autoimmuni e certe malattie generali sarebbero responsabili del 20% delle menopause precoci. A orientare verso questa ipotesi è la coesistenza di una malattia autoimmune: morbo di Basedow, tiroidite di Hashimoto, malattia di Addison, diabete insulino-dipendente, lupus eritematoso acuto disseminato, poliartrite reumatoide, miastenia e morbo di Crohn. Le cause infettive virali sono spesso citate, ma raramente dimostrate (parotite, rosolia, varicella, CMV). Le cause idiopatiche restano sfortunatamente troppo numerose.

1 La menopausa precoce - continua ►

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05/07/2013

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