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Le cellule staminali tumorali del cancro al seno: curare il male alla radice

La mortalità legata al cancro del seno è notevolmente diminuita, in parte grazie allo sviluppo di cure più efficaci e alla diagnosi precoce che consente di scoprire tumori sempre più piccoli. Tuttavia, esistono sempre le recidive, nonché lo sviluppo di metastasi, che mettono in gioco la vita dei pazienti. All’origine di questi fenomeni, vi sarebbe una sotto-popolazione di cellule nel tumore: le cellule staminali cancerose. La Prof.ssa Emmanuelle Charafe Jauffret, dell’Institut Paoli Calmettes (Francia), ci descrive quali sono le prospettive di questo recente campo di ricerca.

Le cellule staminali del cancro al seno
© Getty Images

Sempre più studi tendono a dimostrare che in molti tumori, tra cui il cancro al seno, una sotto-popolazione di cellule staminali cancerose (CSC) sarebbe all’origine delle recidive e delle metastasi, in parte per via della loro capacità di resistenza alle radiazioni e alle chemioterapie. Colpire specificatamente queste CSC permetterebbe di migliorare il trattamento dei tumori al seno, sia quelli a uno stadio precoce, sia a uno stato più avanzato. Una strada di ricerca promettente ma ancora preliminare.

Le cellule staminali cancerose: un nuovo concetto

Per molto tempo si è creduto che tutte le cellule di un tumore fossero identiche e che avessero tutte la capacità di far sviluppare un nuovo tumore (si parla di tumorigenicità). Da qualche anno, però, prevale un’altra ipotesi: i tumori sono costituiti da sottopopolazioni di cellule tumorali (si parla di eterogeneità intra-tumorale). Tra queste, solo una debole parte può condurre alla formazione di un nuovo tumore: le cellule staminali cancerose (CSC). Dette cellule staminali sarebbero all’origine anche del primo tumore.

Secondo la Prof.ssa Emmanuelle Charafe Jauffret dell’Institut Paoli Calmettes in Francia (Centro di ricerca in cancerologia di Marsiglia1), “sebbene l’argomento sia ancora controverso (la scoperta di queste cellule staminali cancerose risale solo al 1997 nelle leucemie), numerose pubblicazioni riferiscono dell’esistenza di queste CSC nei tumori del cervello, della pelle, del seno, dei cancri dell’apparato digerente…”.

Le cellule staminali cancerose del cancro al seno

Nel seno, alcune cellule staminali normali (CSN) sono capaci di auto-rinnovarsi e dare origine a tutti i tipi di cellule che costituiscono la ghiandola mammaria (le cellule luminali che compongono la ghiandola, le cellule alveolari che producono e secretano il latte durante l’allattamento, e le cellule mioepiteliali che permettono la contrazione dei dotti per espellere il latte attraverso il capezzolo). “Le cellule staminali cancerose proverrebbero o direttamente da queste cellule staminali normali, in seguito a un’alterazione genetica, o da discendenti immediati di queste CSN, che potrebbero acquisire proprietà di auto-rinnovamento”, ipotizza la Prof.ssa Charafe Jauffret.

Le CSC all’origine delle recidive e delle metastasi

A causa della loro capacità di auto-rinnovarsi e di differenziarsi, queste cellule staminali cancerose saranno all’origine del tumore e delle sue recidive. “Oltre a questa capacità tumorigenica, in molti casi queste cellule staminali resistono alle cure convenzionali (chemioterapia, radioterapia, ormonoterapia…). Infine, nel cancro al seno è stato dimostrato che questa popolazione di cellule staminali contiene la popolazione metastatica, capace di dare origine a un tumore in un altro organo o tessuto lontano dal primo tumore”, precisa la dottoressa.

All’origine della resistenza alle cure, allo sviluppo del tumore, alle sue recidive e alla sua evoluzione metastatica, le CSC potrebbero dunque sconvolgere la nostra comprensione del cancro e le sue strategie di curaa condizione di disporre di un trattamento in grado di bersagliarli più specificamente.

Cellule staminali cancerose: una via di ricerca ancora preliminare

Ma la ricerca su queste CSC si scontra con molti problemi. Il primo è fondamentalmente un problema tecnico3: per isolare e studiare queste cellule, i ricercatori devono identificarle con precisione (attraverso tecniche di colorazione, di fluorescenza o di marker di superficie – rappresentano meno dell’1% delle cellule tumorali!)4, coltivarle (riuscire a iniziare la loro cultura in vitro in condizioni particolari)5 e in seguito dimostrare la loro capacità di indurre un tumore (impiantandole nella ghiandola mammaria di topi per studiarne il comportamento in un ambiente vicino all’uomo6).

Per sviluppare una cura in grado di raggiungerle nello specifico, sono allo studio tre grandi strategie terapeutiche7,8,9:

  • Provocare una riduzione delle dimensioni del tumore con i trattamenti convenzionali, ma le cellule staminali cancerose possono resistere. Queste avrebbero infatti la capacità di entrare in ibernazione, smettendo temporaneamente di auto-rinnovarsi, sfuggendo così alle cure che colpiscono le cellule in corso di divisione cellulare; in questo modo sono capaci di andare a formare un nuovo tumore, dando luogo a recidive.
  • Colpire direttamente le cellule staminali cancerose agendo su marcatori o su vie cellulari specifiche di queste cellule. “Nel cancro al seno, le attuali terapie mirate riguardano molecole che agiscono sulle vie biologiche che definiscono alcuni sottotipi di cancri, ma queste non sono specificamente dirette contro le cellule staminali del tumore. Vi sono ancora pochi esperimenti in corso in questo campo”, precisa la Prof.ssa Emmanuelle Charafe Jauffret; è la scommessa della terapia mirata del futuro.
  • Differenziare queste cellule staminali per renderle accessibili alle cure convenzionali – ritrasformandole, cioè, in “cellule cancerose classiche” sensibili ai trattamenti. Per questo, si può agire per esempio sul DNA della CSC (sulla sua metilazione, per esempio, o sull’acetilazione degli istoni)10. Sono le cosiddette terapie “differenzianti”, già utilizzate in un certo tipo di leucemia.

Attualmente sono in corso studi molto preliminari su modelli di cellule staminali tumorali per testare le molecole potenzialmente capaci di agire su queste CSC.

Le reali prospettive terapeutiche delle CSC

Sebbene le prospettive siano molteplici, è inevitabile osservare che molte questioni restano in sospeso. Tuttavia si tratta di un campo di ricerca ancora recente, “La prima pubblicazione sulle CSC risale al 1997 e al 2003-2004 nel campo del tumore al seno”, fa notare la Prof.ssa Emmanuelle Charafe Jauffret.

Dal punto di vista della ricerca, lo studio delle CSC permetterebbe di capire meglio i processi molecolari legati allo sviluppo dei tumori e alla loro diffusione. Ma è sull’aspetto terapeutico che poggiano le speranze più promettenti, come testimonia l’entusiasmo della dottoressa: “Mirare alle cellule staminali cancerose potrebbe migliorare l’evoluzione clinica dei tumori allo stadio precoce o metastatico, consentendo di evitare un certo numero di recidive, e di trattare in maniera più soddisfacente la malattia metastatica. Oggi si è in grado di prolungare la vita della paziente metastatica ma non di guarirla. Sono intimamente convinta che la migliore speranza di guarigione delle forme metastatiche risieda nel colpire le CSC”.

David Bême

Fonti

1 – Intervista realizzata in occasione del colloquio internazionale sulle cellule staminali (4 e 5 ottobre 2013), realizzata per iniziativa dell’Università Pierre et Marie Curie (UPMC) con il sostegno del gruppo di clinici Vedici.

2 - Per valutare un trattamento, si utilizza il criterio RECIST, principalmente basato sullo scioglimento tumorale. Tuttavia, questo concetto di cellule staminali cancerose potrebbe rimettere in discussione la pertinenza di tale criterio e potrebbe spiegare perché la regressione tumorale non si traduce necessariamente con un allungamento della sopravvivenza dei pazienti. È la presenza di queste CSC insieme all’azione del trattamento su queste CSC (oltre all’azione sul materiale delle cellule che compongono la massa tumorale) che permetterebbe di valutare meglio il rischio di recidive. Fonte: Cellule staminali del cancro al seno: prendere il cancro alla radice - Oncologia - September 2012, Volume 14, Issue 9, pp 543-549 (riassunto accessibile online)

3 - Breast cancer stem cells: tools and models to rely on - Emmanuelle Charafe-Jauffret, Christophe Ginestier and Daniel Birnbaum - BMC Cancer 2009, 9:202 doi:10.1186/1471-2407-9-202 (documento accessibile online)

4- Per identificarle con più precisione, si utilizzano molte specificità di queste cellule: esse hanno la capacità di escludere varie sostanze che penetrano la cellula (il che consente loro di resistere alle chemioterapie), se le si espone a coloranti, saranno le sole a rigettarlo; sulla superficie delle CSC compariranno alcune molecole, oppure alcuni enzimi che possono essere identificati. Fonte: Institut Paoli-Calmettes

5 – È meglio riuscire a prelevare cellule dalla ghiandola mammaria fuoruscite da mastoplastica, metterle in sospensione in condizioni particolari che fanno sì che le CSC proliferino senza differenziarsi.

6 - Questo cambiamento di ambiente potrebbe alterare il comportamento delle cellule impiantate il che, secondo alcuni scettici, potrebbe rendere difficile l’estrapolazione di queste osservazioni per l’uomo.

7 - Targeting breast cancer stem cells: fishing season open! - Ginestier C, Charafe-Jauffret E, Birnbaum D - Breast Cancer Res. 2010;12(5):312. doi: 10.1186/bcr2636. Epub 2010 Sep 21. (documento accessibile online)

8 - What drives breast cancer heterogeneity: oncogenic events or cell of origin? Ginestier C, Charafe-Jauffret E, Birnbaum D. J Pathol. 2012 Jul;227(3):267-9. doi: 10.1002/path.4028. Epub 2012 May 8. (riassunto accessibile online)

9 - Cibler les cellules souches du cancer du sein - Suling Liu et Max S. Wicha - Journal of Clinical Oncology - Biologie des néoplasies - Volume 2. Numéro 4 - Sept/oct  2010 (articolo accessibile online)

10 – Agire sul materiale genetico della cellula staminale cancerosa è oggetto di studio con l’ATRA (acido all-trans retinoico), con inibitori degli Istoni Deacetilasi… Altri studi mirano ad agire sul microsviluppo della cellula staminale tumorale, attraverso modulatori epigenetici (per esempio: mi RNA, Si RNA vettoriati su nanoterapie).

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08/01/2014

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