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Nuovi farmaci contro il mieloma multiplo

Si attendono numerosi progressi in relazione alle diverse classi di molecole implicate nel trattamento del mieloma multiplo.

I farmaci per il mieloma
© Getty Images

Un immunomodulatore di terza generazione

Tra gli immunomodulatori (come la talidomide e la lenalidomide), fa la sua comparsa una nuova molecola: la pomalidomide. Un terzo dei pazienti su cui la lenalidomide non ha avuto effetti risponde invece alla pomalidomide. Questo immunomodulatore di terza generazione è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) per i pazienti colpiti da mieloma multiplo che siano stati sottoposti ad almeno due terapie precedenti, in particolare con la lenalidomide e il bortezomib.

Un inibitore del proteasoma

Tra gli inibitori del proteasoma (come il bortezomib), il carfilzomib è stato approvato dalla FDA nel 2012. Sembra più efficace e meglio tollerato, in particolare perché induce meno neuropatie periferiche, che sono il principale effetto collaterale del bortezomib. L'ixazomib, ora in fase III di sperimentazione, potrebbe essere il primo inibitore del proteasoma per via orale. Altro inibitore del proteasoma per via orale, anche l'oprozomib è oggetto di diversi studi.

L'avvento degli anticorpi monoclonali

Sembrano particolarmente promettenti due anticorpi monoclonali, attualmente in fase di sviluppo. L'elotuzumab ha come bersaglio specifico la proteina CS1, che è presente sulla superficie dei plasmociti anormali, mentre è praticamente assente sulle cellule normali. Questo effetto mirato si rivela quindi poco tossico. Il daratumumab svolge un'azione specifica su una piccola molecola sulla superficie dei plasmociti normali, detta CD38. Anche questo viene somministrato per via intravenosa. Il daratumumab pare molto promettente, scarsamente tossico, e mostra risultati nella monoterapia nei pazienti che presentano un mieloma recidivo.

I casi particolari dei pazienti a cattiva prognosi

Oggi sappiamo che certe anomalie genetiche (in particolare, la traslocazione t(4;14), rinvenuta nel 10-15% dei pazienti, e la delezione (17p), rinvenuta nel 7-10% dei pazienti) aggravano considerevolmente la prognosi. L'aspettativa di vita media di questi pazienti è di circa 1 anno11.
"Anche se oggi è possibile ricercare tali anomalie genetiche già dal prelievo del midollo osseo effettuato in fase di diagnosi, non si è sempre in grado di offrire a questi pazienti terapie diverse da quelle standard, in mancanza di uno studio condotto specificamente su questo sottogruppo a cattiva prognosi, che rappresenta il 10-20% dei casi", dichiara il Prof. Facon.

Una soluzione possibile consisterebbe nel combinare le molecole innovative per migliorare la prognosi di questi pazienti particolarmente gravi, tuttavia, simili sperimentazioni terapeutiche continuano a essere difficili da avviare.

A lungo si è privilegiata la rappresentazione di un mieloma costituito da un gruppo di cellule cancerose uniformi: alcune cellule (plasmociti) diventate anormali si mettono tutte a produrre ininterrottamente e in quantità eccessiva un unico tipo di anticorpi, l'immunoglobulina monoclonale. Oggi, per il mieloma, ma anche per altri tumori, la rappresentazione di un cancro composto da cellule cancerose identiche è stata sostituita da quella di un tumore più eterogeneo con svariati sottotipi (o sottocloni) di cellule cancerose in costante evoluzione. Si tratta del concetto di eterogeneità intra-tumorale. "Si può avanzare l'ipotesi che, in caso di buona risposta alla terapia, almeno in certi pazienti, si andrà a ridurre soprattutto il clone dominante, vale a dire il principale gruppo di cellule cancerose. Se si presenta una recidiva, potrebbe essere che un gruppo di cellule cancerose inizialmente minoritarie abbia "preso il sopravvento". A partire da queste ipotesi, si può supporre che, in futuro, un'analisi genetica delle cellule cancerose permetterà di orientare meglio il trattamento, sia tramite un'associazione di terapia immediata (volta ad attaccare diverse sottopopolazioni di cellule cancerose) sia applicando in maniera più precisa i trattamenti di seconda linea", dichiara il Prof. Facon, il quale precisa comunque che, allo stato attuale, tali ipotesi non sono sfociate in applicazioni cliniche destinate alla cura del mieloma.

L'introduzione di nuove cellule e di strategie innovative (terapia di mantenimento e/o basata sulle caratteristiche genetiche degli individui e dei tumori) rappresenta fin da ora un arsenale supplementare contro il mieloma. La speranza è quella di poter controllare nel prossimo futuro l'evoluzione del mieloma, grazie a terapie meno vincolanti, fino a renderlo una malattia cronica.

David Bême

 

Fonti
1 - Lenalidomide maintenance after stem-cell transplantation for multiple myeloma. - Attal M, Lauwers-Cances V, Marit G, Caillot D, Moreau P, Facon T, Stoppa AM, Hulin C, Benboubker L, Garderet L, Decaux O, Leyvraz S, Vekemans MC, Voillat L, Michallet M, Pegourie B, Dumontet C, Roussel M, Leleu X, Mathiot C, Payen C, Avet-Loiseau H, Harousseau JL; investigatori dell'FMI. - N Engl J Med. 2012 maggio 10;366(19):1782-91. (studio consultabile online)
2 - Lenalidomide after stem-cell transplantation for multiple myeloma. - McCarthy PL, Owzar K, Hofmeister CC, Hurd DD, Hassoun H, Richardson PG, Giralt S, Stadtmauer EA, Weisdorf DJ, Vij R, Moreb JS, Callander NS, Van Besien K, Gentile T, Isola L, Maziarz RT, Gabriel DA, Bashey A, Landau H, Martin T, Qazilbash MH, Levitan D, McClune B, Schlossman R, Hars V, Postiglione J, Jiang C, Bennett E, Barry S, Bressler L, Kelly M, Seiler M, Rosenbaum C, Hari P, Pasquini MC, Horowitz MM, Shea TC, Devine SM, Anderson KC, Linker C. - N Engl J Med. 2012 maggio 10;366(19):1770-81. (studio consultabile online)
3 - Continuous lenalidomide treatment for newly diagnosed multiple myeloma. - Palumbo A, Hajek R, Delforge M, Kropff M, Petrucci MT, Catalano J, Gisslinger H, Wiktor-Jędrzejczak W, Zodelava M, Weisel K, Cascavilla N, Iosava G, Cavo M, Kloczko J, Bladé J, Beksac M, Spicka I, Plesner T, Radke J, Langer C, Ben Yehuda D, Corso A, Herbein L, Yu Z, Mei J, Jacques C, Dimopoulos MA; investigatori dello studio MM-015. - N Engl J Med. 2012 maggio 10;366(19):1759-69. (studio consultabile online)
4 - Comunicato della FDA - febbraio 2013 (consultabile online, in lingua inglese)
5 - Carfilzomib: a second-generation proteasome inhibitor for the treatment of relapsed and refractory multiple myeloma. - Thompson JL - Ann Pharmacother. 2013 gennaio;47(1):56-62. doi: 10.1345/aph.1R561. Epub 8 gennaio 2013. (abstract online)
6 - Investigational Agent MLN9708, An Oral Proteasome Inhibitor, in Patients (Pts) with Relapsed and/or Refractory Multiple Myeloma (MM): Results From the Expansion Cohorts of a Phase 1 Dose-Escalation Study. - Paul G. Richardson et al. - 2011 ASH Annual Meeting oral poster/abstract 301. (abstract consultabile online) 

7 - Proteasome inhibitors in the treatment of multiple myeloma. - McBride A, Ryan PY. Expert Rev Anticancer Ther. 2013 marzo;13(3):339-58. doi: 10.1586/era.13.9. (abstract consultabile online)

8 - Phase I/II Study of Elotuzumab Plus Lenalidomide/Dexamethasone in Relapsed/RefractoryMultiple Myeloma: Updated Phase II Results and Phase I/II LongTerm Safety - Asco 2013 - (presentazione con scheda descrittiva consultabile online)
9 - Phase III Study of Lenalidomide and Dexamethasone With or Without Elotuzumab to Treat Relapsed or Refractory Multiple Myeloma (ELOQUENT - 2) - ClinicalTrials.gov (consultabile online)
10 - Daratumumab, a CD38 Monoclonal Antibody in Patients with Multiple Myeloma - Data From a Dose-Escalation Phase I/II Study - ASH 2012 - abstract 73 (abstract consultabile online)
11 – Anomalie genetiche nel mieloma multiplo: aspetto prognostico - B.Hebraud - Eurocancer 2013 - 26 giugno 2013 - (slide consultabili online, in lingua francese)
12 - Intratumor Heterogeneity and Branched Evolution Revealed by Multiregion Sequencing, New England Journal of Medicine, vol. 366, pp. 883-892, 2012 (studio consultabile online) 

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18/11/2013

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